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发布日期:2017-07-28 00:00 来源:chinalqsk 点击:

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    问陈凯先之问(十)丨期待崇尚科学的“第二春”——单倍体骨髓移

      发布时间:2017-12-08 22:42

      原标题:追问陈凯先之问(十)丨期待崇尚科学的“第二春”——单倍体骨髓移植“中国方案”的创造者黄晓军访谈

      2015年1月9日,2014年度国家科技奖在京揭晓,北京大学人民医院血液病研究所所长黄晓军带领团队凭借“移植后白血病复发及移植物抗宿主病新型防治体系建立及应用”获得国家科技进步二等奖。

      “白血病是不治之症这个概念是错误的。”黄晓军认为,通过合理治疗,相当多的病人可以长期生存甚至治愈。

      “骨髓移植是治疗恶性血液疾病的有效方法。在骨髓移植之前,最重要的是要有供者。”黄晓军介绍,在骨髓移植技术的早期,供者的主要来源是同胞兄弟姐妹,而且要求配型完全相合。

      经过十几年的努力,黄晓军团队找到了突破供体限制的新途径,使半相合——也就是父母供给子女,或子女供给父母进行骨髓移植达到与同胞兄弟姐妹间移植同等效果,从而使骨髓移植的供体选择从“有或没有”变成了“选哪个更好”。

      自西医传入中国至今,我国95%以上的西医临床治疗方案来自于西方临床技术。而他,恰恰就是那个95%之外——不到5%由中国人原创的西医临床治疗方案的创造者之一;

      他和他团队原创的“单倍体骨髓移植体系”治疗方案的出现,让白血病是“不治之症”的历史终结。该方案还被世界骨髓移植最高学术机构冠以“中国方案”在各国推广;

      他还是迄今为止第一位站在美国骨髓移植会议(ASBMT)演讲台上的中国人。而他和他团队原创的临床医疗方案,成为目前全球一半以上治疗白血病单倍体骨髓移植患者的首选方案;

      因为突破了长期以来困扰世界的白血病骨髓移植“供体不足”的难题,他被西方骨髓移植界认为是中国的“下一个屠呦呦”,2016年底他被诺贝尔奖评审委员会评为诺贝尔医学奖的“明日之星”。

      3月7日,早晨7点半,北京大学人民医院血液病研究所所长办公室,刚刚结束查房的黄晓军正在全神贯注地写一封英文电子邮件。到了约定的时间,他准时地坐在了办公室里。

      利用黄晓军起身迎接、倒水的时间,我迅速浏览了一下他的办公室:不到6平方米的办公室,除了一张办公桌、一台电脑、两把椅子外,就是后面的两个堆满了各种书籍的大书架。

      “我是5日看了你们3月3日那期《追问“陈凯先之问”》的。为了弄清问题,我又专门从网上搜索出去年期间你们报道的那篇《陈凯先之问》。看了以后让我沉思很久,内心的真实感受是沉重、兴奋。说实话,有很多感触。”尽管已经过去了几天,当提起这个话题,黄晓军依然一脸的激动。而他的同事和学生们说,黄晓军尽管是一个性情中人,平时却很沉稳,不是一个很爱激动的人。

      “看了这两篇文章之后,让我一下子回想起中学时代。”黄晓军说,那还是在他读初中时一个春天的上午,学校突然组织全体师生在操场上学习一份文件。“这在当时不多见。后来才知道那是校长照着《人民日报》几天前郭沫若在全国科学大会闭幕式上所作的《科学的春天》的讲话。除了照读那个讲话稿外,校长还向我们描述了当时中国的科技成就和百废待兴急盼科技人才的社会背景。”

      虽然那时还小,但黄晓军能感受得到那段时期和此后几年里,全国上下都散发着崇尚科学的气氛。而这种气氛最初可能是在科技界内部,但后看来慢慢地扩散到整个社会——从高校到中小学,后来深入到了工厂和农村,科学走进了寻常百姓家。黄晓军还依稀记得,“”后全社会掀起新一轮尊师重教之风,就是在这种气氛下形成的。而那时,无论是中学生还是小学生,你只要问他以后上大学学什么,在大家还分不清科学分类的情况下,很多人的回答多是“当科学家”。黄晓军后来选择学理科,就是受到那种氛围的影响。

      看到去年陈凯先院士与本报记者的对话和今年《追问“陈凯先之问”》系列报道,黄晓军似乎觉得心里一下子轻松起来,“关注这样的话题,让我觉得中国很可能迎来科学的第二个春天。”

      黄晓军也承认,说“科学的第二个春天”不一定确切。因为自1978年迎来“”后第一个“科学的春天”以来,中国在科技发展方面不断前进,比如航天等很多领域都取得了举世瞩目的成就。近30年来,中国一直都沐浴在科学的“春天”里。不过,黄晓军也认为,从本世纪初开始,社会上越来越多的人更多关注对物质世界的追求。尤其是近些年来,一些人和媒体成了“傍大款”、“追星族”的追随者和吹鼓手。甚至期间也如此:一提起某某明星,很多人都耳熟能详;但说起当代中国的科学家,却很少能说得出,甚至对中国科学领域取得成就的了解,远不如知道哪些明星唱了哪些歌、演了哪些影视剧熟悉。“退一步说,你可以不知道科学家名字,但对科技取得的成就应该了解。”

      黄晓军补充说,不是说明星就不应受关注:“问题是一些媒体为博得收视率和眼球过分渲染和追星,留给本该着力宣传的科学教育等的空间就很小了;而另一方面,也进一步助长了时下一些人尤其青少年疯狂的‘追星’之风。这就让这个年龄段的人本应该去探求的科学‘靠了边’。我总觉得一些人和媒体的关注点出现了错位。”而每当这个时候,黄晓军总会有一种期待:希望中国能迎来全社会崇尚科学“第二个春天”,而这个“科学的春天”不只属于科技者群体,而应该属于全社会。只有全社会都崇尚科学,国家才可能真正走向富强。

      2016年2月18日,“美国骨髓移植会议(ASBMT)”在夏威夷檀香山开幕。这是国际血液病研究领域中的学术会议,在黄晓军之前,还从来没有中国人登上过这个会议的演讲台。这次,他应邀介绍了自己团队的研究项目———“非去T细胞单倍型造血干细胞移植供者优化选择体系”。这一移植方案,从2015年开始,被国际医学界称之为骨髓移植的“北京方案”(也称“中国方案”)。这也是国际社会承认的为数不多的中国原创的西医临床治疗方案。而一直以来,中国的西医临床治疗方案被认为有95%以上来自于西方技术的拷贝。

      作为一种恶性血液疾病,白血病的死亡率位居儿童恶性疾病死亡率的第1位、恶性疾病死亡率的第6位。按照传统理论,骨髓移植需要供者和接受者的HLA(人类白细胞抗原)一致。但这种相合的几率在父母与子女之间只有1/2,兄弟姐妹之间只有1/4。而没有血缘关系的人群,全相合的概率只有十万分之一。中国独生子女家庭多,供者来源就更加稀少。因此,骨髓供体来源不足成为长期以来困扰白血病治疗的世界性难题。

      早在1989年,黄晓军也开始从事血液病临床及实验研究,接触了大量病例。看着那些由于供者来源缺乏而走投无路的病人,他不得不逼着自己向前探索。

      而彼时,世界各国也纷纷开展“单倍体造血干细胞移植”技术研究,这种方法只要求一半配型相合就可以,即“半相合”。黄晓军解释说,人类的遗传基因一半来自父亲,另一半来自母亲,所以父母和孩子之间的染色体有一半相吻合。这就意味着,只要是有亲缘关系的父母、子女、兄弟姐妹甚至堂表亲之间,都有可能符合要求。如果这一研究取得进展,那么供者来源就不成问题了。因此他带领团队,从1996年开始进行探索。

      遗憾的是,造血干细胞中有一种T细胞,不仅能抗肿瘤、抗感染,对正常细胞的杀伤力也同样大。因而,采用“半相合”技术进行移植,常会出现令人头疼的“抗宿主病”。由于接受移植的患者排异反应非常大,移植后生存率仅为20%。为应对这个问题,国外医学界的研究,普遍着眼于将T细胞去除。但完全去掉T细胞后,患者术后出现感染和复发的几率又有所升高,所以,“半相合”技术没能得到推广普及。

      “西方文化比较直接,不好的东西就要去掉。而东方文化则更加辩证和具有柔韧性。”黄晓军认为,正如T细胞有好的一面也有不好的一面,因此不必完全扼杀它。他说,我国有一个成语叫“先抑后扬”,如果前期把T细胞的功能先抑制下去,等到后期再把它发挥出来,这样前期它既不会抵抗宿主,后期又能发挥抗感染作用。

      自此,黄晓军开启了内抑制细胞排异功能的机制,并逐渐形成了中国原创的“单倍体相合造血干细胞移植”技术体系。

      2000年,黄晓军的第一例“不去T细胞单倍型造血干细胞移植”病人,奇迹般地活了下来,康复出院。

      黄晓军很是欣喜,同时又很是谨慎,小心翼翼。“这就有希望了。接着我们做了第二例,也是复发的患者。”这一年,黄晓军完成了5例单倍型移植。

      “完成第一例、第二例,并不代表你就成功了,因为一个好的临床方案需要持续稳定的效果。所以,我们的故事才刚刚开始。”黄晓军说。

      但黄晓军的数据,并没有如预料中那般得到同行的认同。他们在私下说:“你还信黄大夫那个结果吗?我们都做了这么多,怎么就不行呢?”

      受到质疑和挑战的黄晓军当时觉得自己很“冤”,但后来他慢慢体会到:“科学讲究重复性,创新必然经历非议。新的东西本来就不完善,越多的质疑和挑战,越能帮助你尽快成长。”

      2007年,黄晓军正式向北大医院报告:造血干细胞移植供者来源难题已经破解,北大人民医院血液病研究所建立“HLA不合造血干细胞移植技术体系”,从配型、抗排斥、抗感染、复发等诸多环节有效解决了难题。

      从2009年开始,黄晓军应美国MD安德森癌症中心邀请去作报告。在当时,MD安德森癌症中心是全球最大的干细胞移植中心,这里聚集着众多该领域的世界知名专家。

      这里专家对黄晓军的态度是:既有怀疑,但又觉好奇,想听听。他们私下的评论是:“中国人的结果你也信?”甚至一次会议上,一位美国专家“引经据典”表达他对结果的不信任,“恨不得就直接说你的东西作假”。

      尽管英语不算“特别好”,黄晓军却并不畏惧。他认为,这就是中国人发出声音的机会!除了争取“说”的机会,他还做了一件事,那就是“坚持”。他坚信自己的方案可行,并不断地完善它。

      “其实,最早研究这一方案时,国际上已经放弃,团队里也开始有人退出。他们说‘我们现在做了这么多,可是老外都不做了,我们是不是要放弃呀?’我说你这是机会主义者、投降主义者!必须要有坚定的意志,要相信红旗一直能扛下去,怎么能自毁长城呢?不要以为外国人都是对的、都是好的,他们一定有弱点,只是没有给你发现。”黄晓军从来不相信“国外的月亮比中国更圆”。

      执着追求让他们的方案得到了国际社会的承认。如今,这种“人人有供体”的单倍体移植技术已经成熟,其术后成功率达到70%,与全相合骨髓移植成功率相当,而英美等国同类移植技术的成功率仅为40%。截至2015年底,通过该方案治愈的中国白血病患者已超过5000人。

      目前,该方案在法国、意大利、以色列、日本、韩国等国作为临床常规应用,覆盖全球50%以上的同类移植。2016年,该方案被世界骨髓移植协会正式命名为白血病治疗的“北京方案”,并推荐作为全球缺乏全相合供体的移植可靠方案。该方案还被写入国际骨髓移植权威教材,并被美国、英国等国骨髓移植协会相关指南引用。

      “日本有20%的白血病患者找不到全相合的供体,采用‘中国方案’治疗后,愈后效果良好。”世界细胞治疗组织下坂皓洋接受采访时说,中国在白血病治疗上的原创方案对世界影响深远。欧洲血液学会前主席费比接受采访时表示,“中国方案”为白血病骨髓移植技术制定了新的标准,全球数千万白血病患者都因此受益,“目前,欧洲、美国的患者采用中国治疗方案的比例大幅度上升。”

      采访结束时,黄晓军指着电脑里还未完成的电子邮件说,美国细胞治疗和基因治疗学会邀请他今年5月份去作年会报告,对方提出把他的《单倍体造血干细胞移植来自中国的展望》演讲题目改成《单倍体造血干细胞移植的展望》。因为该组委会经过认真讨论,认为他的这个报告不仅仅是来自中国的,更应该是世界的,理由是他的科研成果已经解决了困扰世界白血病骨髓移植有史以来的难题。而邀请他这位“跨界”科学家参加,在该学术年会史上还是头一次。

      “我现在最大的困惑是人才培养。”黄晓军坦承,中国每年发生白血病的患者有20多万人,需要骨髓移植治疗的至少有8万人,可现在全国一年只能做2600例半相合骨髓移植,其中北大人民医院就占了800人。“原因一是国内还没有重视,另一方面是人才匮乏。”黄晓军说,他的单倍体骨髓移植方案早在几年前就被世界骨髓最高学术机构向世界推广,多个国家早已采用,但在国内却没有引起重视。直到这两年,这一技术还是国内一些同行从国外引进来的。“他们不信中国人能弄出来,我们很多人缺乏自信。”此外,培养一个骨髓移植的医生至少需要10年,现在很多年轻人一听到10年就打“退堂鼓”,觉得还不如干点别的来钱快。说到底,还是因为不少人缺乏一种家国情怀,而社会也缺乏一种崇尚科学的氛围。

      黄晓军说,科学家需要一种心系国家的情怀、甘于寂寞的精神,否则科学界本身就会出现浮躁之风,“中国已经是世界第二大经济体。但我们的很多科技发展与第二大经济体还不匹配。科学发展才可能让国家强盛,而科技发展需要很多人才,但更需要一个崇尚科学的社会氛围。”

      黄晓军,北京大学人民医院血液科主任,北京大学人民医院血液病研究所所长,国家万人计划、杰青、长江学者。长期致力于造血干细胞移植基础和临床研究,2007年获国家自然科学基金杰出青年基金,同年担任“教育部创新团队”学术带头人。其领导的研究团队承担包括“863”、“973”在内的20余项国家科研基金,建立了具有国际原创性的HLA不合白血病移植方案,在此基础上领导建立并完善了国际领先的HLA不合移植体系;建立了国际原创的造血干细胞移植后白血病复发防治体系和移植物抗宿主病“预警预测-干预”体系。

      他发展、完善了单倍体造血干细胞移植体系——“北京方案”,治疗白血病取得与同胞全合一致的疗效,让全世界共享“人人都有供者”的新时代。2016年,该方案被世界骨髓移植协会推荐作为全球缺乏全相合供体的移植可靠方案;该方案还被写入国际骨髓移植权威教材,并被美国、英国等国骨髓移植相关指南引用。

      黄晓军及其团队近两年每年完成超过500例,累计超过3000例单倍体移植,成为全球最大的单倍体移植中心。

      在旧金山举行的美国血液学会年会上,北京大学人民医院血液病研究所在造血干细胞移植领域取得的突破获国际专家和媒体关注,为白血病治疗带来新思路。

      白血病治疗的难题是不易为患者找到合适的移植用骨髓,兄弟姐妹之间白细胞抗原相合几率仅为25%,非血缘供者捐献成功率更低。由北京大学血液病研究所所长黄晓军教授领导的研究团队历经十多年探索,首创单倍体移植技术体系,使所有白血病患者都能接受父母或子女提供的骨髓。

      研究团队以1210个临床病例为依据,确认骨髓移植供者“优化选择法则”,包括供者是父亲而非母亲,患者排异发病率低,与移植相关的死亡率低、生存率高;供者是子女而非兄弟姐妹,患者排异发病率低等。

      对这项成果,德国蒂宾根大学儿童医院的鲁珀特·汉德格雷廷格教授说,北大团队提议的骨髓移植供者“优化选择法则”会对众多患者的治疗结果产生重大影响。

      据北京大学血液病研究所介绍,近5年来,在这家机构接受单倍体移植的“标危”白血病患者3年无病生存率为68%、“高危”白血病患者这一比例为49%,高于其他一些国际知名骨髓移植中心。